BAIXA ALTURA CRESCER; GH NO CRESCER INFANTIL E JUVENIL,MAS NÃO UNICAMENTE PELOS IGFs-IGFBPs; DR. JOÃO SANTOS CAIO JR. ET DRA. HENRIQUETA VERLANGIERI CAIO.

O GH-HORMÔNIO DE CRESCIMENTO EXERCE SEUS EFEITOS PRINCIPALMENTE SOBRE O CRESCIMENTO LINEAR OU LONGITUDINAL EM NEONATAL, CRIANÇA, INFANTIL E JUVENIL MAS NÃO EXCLUSIVAMENTE PELOS IGFs (INSULIN-LIKE GROWTH FACTOR-FATOR DE CRESCIMENTO INSULINA SÍMILE) E SUAS PROTEÍNAS LIGADORAS-IGFBPs. FISIOLOGIA–ENDOCRINOLOGIA–NEUROENDOCRINOLOGIA–GENÉTICA–ENDÓCRINO-PEDIATRIA (SUBDIVISÃO DA ENDOCRINOLOGIA): DR. JOÃO SANTOS CAIO JR. ET DRA. HENRIQUETA V. CAIO.

O IGF-1 e o IGF-2 (insulin-like growth factor-fator de crescimento insulina símile) possuem estruturas similares à molécula de proinsulina, porém diferem da insulina na regulação, de receptores e efeitos biológicos. 

A estrutura dos IGFs (originalmente denominada fator de sulfação e somatomedina), os genes responsáveis por sua reprodução e as informações sobre sua fisiologia foram elucidados. O IGF recombinante por engenharia genética está disponível para uso clínico e alguns estudos muito recentes comparam o efeito de uma combinação de GH e IGF-1 com o proposito de avaliação de tal combinação e verificar se tal combinação é mais efetiva do que o tratamento somente com GH. Existem várias linhas de pesquisas que estão sendo analisadas onde o hormônio de crescimento (GH, GROWTH HORMONE) é o peptídeo produzido em maior quantidade pela hipófise anterior, exercendo um papel de destaque no crescimento ósseo e dos tecidos moles, particularmente no período pós-natal. Estes efeitos biológicos do GH são em grande parte mediados pela produção do fator de crescimento insulina símile-I (IGF-1, insulin-like growth factor-1) no fígado e em tecidos periféricos. Nas últimas décadas, diferentes autores têm se envolvido em uma grande controvérsia a respeito de duas teorias sobre os efeitos do GH e do IGF-1 no crescimento pós-natal. A teoria clássica defende que o IGF-1 produzido no fígado sob estímulo do GH é que age na placa de crescimento através do seu receptor tecidual específico (IGF-1R, IGF-1 receptor). Por outro lado, a chamada "teoria do efeito duplo" diz que o GH exerce além do conhecido efeito hepático, um efeito direto no osso através do seu receptor (GHR, growth hormone receptor), provocando diferenciação dos pré-condrócitos em condrócitos jovens. Após esta etapa, os condrócitos jovens iniciam a produção de IGF-1 que, através de efeitos parácrinos, estimulam a expansão clonal e a maturação dos condrócitos na placa de crescimento. Mais recentemente, um estudo com camundongos transgênicos nos quais a produção hepática de IGF-1 foi abolida, demonstrou-se que os animais cresceram normalmente, apesar de uma redução de 75% nos níveis séricos de IGF-1, sugerindo que o IGF-1 produzido pelo fígado não é essencial para o crescimento pós-natal. Ao contrário do observado no período pós-natal, a participação do GH no crescimento fetal intra-útero é bem menos relevante, com o IGF-1 tendo um papel mais importante nesta fase. 

 No sangue periférico, o IGF-1 se associa a proteínas de ligação, sendo que até o presente momento seis diferentes IGFBPs (IGF binding proteins) estão bem caracterizadas. A principal delas é a IGFBP-3, cuja produção, assim como aquela do IGF-1, também é estimulada pelo GH. Um dos estímulos para produção e secreção de GH pela hipófise resulta da ligação do hormônio liberador de GH (GHRH, GH releasing hormone), produzido no hipotálamo, ao seu receptor (GHRHR, GHRH receptor), presente na membrana celular do somatotrófo. O GHRHR é um receptor associado à proteína G, codificado por um gene de 13 éxons, que possui um domínio extracelular, sete domínios transmembranar e um domínio intracelular. A produção de GH inicia-se com a transcrição do gene GH1, que possui cinco éxons na sua estrutura. O principal produto do gene GH1 (cerca de 90% do total) origina-se da remoção de todos os seus íntrons, formando um RNA mensageiro que codifica uma molécula de GH com 191 aminoácidos e peso molecular de 22 kDa (kDa). Íntrons são regiões não-codificantes do RNA mensageiro, enquanto os éxons são regiões codificantes do RNAm. Eles estão relacionados a uma etapa muito importante do processo de síntese protêica dos eucariontes, denominada “splicing”. Neste processo (cujo nome significa “ato de cortar” em português), regiões específicas do RNA mensageiro (os íntrons) são recortados e eliminados. Devemos lembrar que o RNA mensageiro é uma molécula de ácido nucleico sintetizada no núcleo através da transcrição da mensagem contida no DNA. Esses íntrons eliminados são segmentos não-codificantes, porque não levam nenhuma mensagem para produção de proteínas. Depois que eles são eliminados, os segmentos resultantes (os éxons) unem-se entre si, formando a molécula de RNA mensageiro funcional, com a mensagem madura, ou mensagem propriamente dita. 

Este processo é importante, pois somente após ter passado por ele é que o RNA mensageiro se torna ativo na codificação da mensagem que levará à produção de uma proteína específica. Um processamento alternativo do gene GH1, em que ocorre uma perda de 45 nucleotídeos do éxon 3, leva à produção de uma molécula de GH com 176 aminoácidos e peso molecular de 20 kDa. Além destes dois peptídeos, outras isoformas e fragmentos da molécula de GH estão presentes em quantidades variáveis na circulação em consequência de fenômenos como agregação e proteólise.


LOW HEIGHT GROWTH; GH EFFECTS ON CHILD GROWTH, BUT NOT EXCLUSIVELY BY IGFS-IGFBPS; DR. JOÃO SANTOS CAIO JR. ET DRA. HENRIQUETA VERLANGIERI CAIO.

THE GH-GROWTH HORMONE PRIMARILY HELD ITS EFFECTS ON GROWTH OR LINEAR PITCH IN NEWBORN, CHILD, INFANT AND YOUTH, BUT NOT EXCLUSIVELY BY IGFS ( INSULIN-LIKE GROWTH FACTOR) AND BINDING PROTEINS-IGFBPS. PHYSIOLOGY-ENDOCRINOLOGY-NEUROENDOCRINOLOGY-GENETICS-ENDOCRINE-PEDIATRICS (SUBDIVISION OF ENDOCRINOLOGY): DR. JOÃO SANTOS CAIO JR. ET DRA. HENRIQUETA VERLANGIERI CAIO.

IGF-1 and IGF-2 (insulin-like growth factor) are similar to the proinsulin molecule structures, but differ in the regulation of insulin, receptors and biological effects. A structure of IGFs (originally called sulphation factor and somatomedin), the genes responsible for its reproduction and the information about their physiology were elucidated. 

The genetically engineered recombinant IGF is available for clinical use, and some very recent studies have compared the effect of a combination of GH and IGF-1 for the purpose of evaluation of such combination is more effective than treatment with GH alone. There are several lines of research that are being analyzed where the growth hormone (GH, growth hormone) is a peptide produced in greater quantities by the anterior pituitary, playing an important role in bone growth and soft tissue, particularly in the postnatal period. These biological effects of GH are mediated largely by production of insulin-like growth factor-I (IGF-1, insulin-like growth factor-1) in the liver and peripheral tissues. In recent decades, different authors have been involved in a great controversy regarding two theories about the effects of GH and IGF-1 in postnatal growth. Classical theory holds that the IGF-1 produced in the liver under GH stimulus is acting in the growth plate through their tissue-specific receptor (IGF-1R, IGF-1 receptor). On the other hand, the “theory of double effect” says that GH exerts beyond the known hepatic effect a direct effect on the bone through its receptor (GHR growth hormone receptor), causing differentiation of pre-chondrocytes in younger chondrocytes. After this step, the young chondrocytes initiate the production of IGF-1 that through paracrine effects stimulates the clonal expansion and maturation of chondrocytes in the growth plate. More recently a study using transgenic mice in which the liver IGF-1 production was abolished, showed that animals grew normally, despite a 75% reduction in serum levels of IGF-1, suggesting that IGF-1 produced by the liver is not essential for postnatal. Unlike the growth observed in the postnatal period, the share of GH in fetal intrauterine growth is much less relevant, with IGF-1 having a more important role at this stage. In peripheral blood is associated with IGF-1 binding proteins, and to date six different IGFBPs (IGF binding proteins) are well characterized. The main one is IGFBP-3, the production, as well as that of IGF-1, is also stimulated by GH. One of the stimuli for the production and secretion of GH by the pituitary results from the binding of GH releasing hormone (GHRH, GH releasing hormone) produced in the hypothalamus, to its receptor (GHRHR, GHRH receptor) present on the cell membrane of the somatotroph. 

The GHRHR is a receptor associated G protein, encoded by a gene of 13 exons, which has an extracellular domain, seven transmembrane domains and an intracellular domain. The GH production starts with the transcription of the GH1 gene contains five exons that its structure. The main product of the GH1 gene (about 90% of total) originates from the removal of all its introns, forming messenger RNA encoding a GH molecule with 191 amino acids and a molecular weight of 22 kilodaltons (kDa). Introns are noncoding regions of messenger RNA while the exons are coding regions of RNAm. They are related to a very important step in the protein synthesis of eukaryotes called “splicing " process. In this process (whose name means “act of cutting” in Portuguese), specific regions of messenger RNA (introns) are cut and removed. We must remember that the messenger RNA is a nucleic acid molecule synthesized in the nucleus by transcription of the message contained in the DNA. These introns are removed noncoding segments, because they carry no message for protein production. After they are removed, the resulting segments (exons) join each other to form the functional messenger RNA molecule with the mature message, or the message itself. This process is important because only after it is passed by the messenger RNA becomes active in the encoding of the message that will lead to the production of a specific protein. An alternative processing of the GH1 gene, wherein a loss of 45 nucleotides of exon 3 occurs, leading to the production of a GH molecule with 176 amino acids and a molecular weight of 20kDa. In addition to these two peptides, other isoforms and fragments of the GH molecule are present in varying amounts in the circulation as a result of phenomena such as aggregation and proteolysis.

Dr. João Santos Caio Jr.

Endocrinologia – Neuroendocrinologista

CRM 20611

Dra. Henriqueta V. Caio

Endocrinologista – Medicina Interna

CRM 28930

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DOS AUTORES PROSPECTIVOS ET REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA.

Referências Bibliográficas:
Caio Jr, João Santos, Dr.; Endocrinologista, Neuroendocrinologista, Caio,H. V., Dra. Endocrinologista, Medicina Interna – Van Der Häägen Brazil, São Paulo, Brasil; Malina RM. Maturação esquelética estudou longitudinalmente ao longo de um ano em brancos e negros seis a 13 anos de idade americanos Hum Biol1970; 42:. 377 -90; Tanner JM, Whitehouse RH, Marshall WA, Carter BS. Previsão da altura adulta, idade óssea e ocorrência da menarca, na idade de 4 a 16 com provisão para créditos de altura midparental Arch Dis Child 1975; 50: 14.-26; Kelch RP, Beitins IZ. Desenvolvimento sexual na adolescência. In: Kappy MS, a Blizzard RM, Migeon CJ, eds. O diagnóstico e tratamento de doenças endócrinas na infância e adolescência. 4th ed. Springfield, IL: Charles C Thomas, 1994:193-234; Johnston FE. Aspectos do desenvolvimento da padronização de gordura.In: Hernandez M, Argente J, eds. Crescimento humano: aspectos básicos e clínicos. Amsterdam: Elsevier, 1992:217-26; DB Cheek. Composição corporal, hormônios, nutrição e crescimento do adolescente. In: Grumbach MM, Sepultura GD, Mayer FE, eds. Controlo do início da puberdade. New York: John Wiley & Sons, 1974:424-47; Bonjour J, Theintz G, Buchs B, Slosman D, R. Rizzoli anos críticos e fases da puberdade para a acumulação de massa óssea da coluna vertebral e do fêmur durante a adolescência J Clin Endocrinol Metab 1991; 73:. 555 -63; Slemenda CW, Reister TK, Hui SL, Miller JZ, Christian JC, Johnston CC.Influência sobre a mineralização óssea em crianças e adolescentes: evidências de efeitos variados de maturação sexual e atividade física J Pediatr 1994; 125:. 201 -7; Martha PM Jr, Rogol AD, Veldhuis JD, Kerrigan JR, Goodman DW, a Blizzard RM. Alterações nas propriedades pulsátil de concentrações circulantes de hormônio do crescimento durante a puberdade em meninos J Clin Endocrinol Metab 1989; 69:. 563 -70; Ho KY, Evans WS, a Blizzard RM, et al. . Efeitos da idade e do sexo sobre o perfil de 24 horas de secreção do hormônio do crescimento no homem: A importância da concentração de estradiol endógeno J Clin Endocrinol Metab1987; 64: 51 -8.; Lacy KA, Parkin JM. A criança curto normal: estudo da comunidade de crianças em Newcastle-upon-Tyne Arch Dis Child 1974; 49:. 417 -24.

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